В12- и фолиеводефицитная анемия: симптомы, диагностика и лечение

В12- и фолиеводефицитная анемии (ФДА) являются разновидностями мегалобластных анемий, связанных с нарушением кроветворения. Они ассоциированы с дефицитом жизненно важных витаминов — витамина В12 (цианокобаламина) и витамина В9 (фолиевой кислоты).

Оба типа анемии вызывают не только типичные симптомы снижения уровня гемоглобина, но также затрагивают нервную, сердечно-сосудистую и пищеварительную системы.

• Так, дефицит цианокобаламина приводит к серьезным неврологическим осложнениям, включая поражение спинного мозга (миелопатия), периферических нервов и когнитивные нарушения.
• А фолиеводефицитная анемия особенно опасна для беременных женщин, т.к. повышает риск врожденных дефектов у плода, включая дефекты нервной трубки.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), дефицит витамина В12 является широко распространенной проблемой, особенно в развивающихся странах, где он встречается у 20-30% населения. Фолиеводефицитная анемия менее распространена. Она встречается среди определенных групп, таких как беременные женщины, лица с хроническим алкоголизмом и пациенты с хроническими заболеваниями ЖКТ.

Что такое В12- и фолиеводефицитная анемия?

В12- и фолиеводефицитная анемии — это виды макроцитарной и гиперхромной анемии с мегалобластным видом кроветворения, возникающие из-за дефицита витамина В12 (цианокобаламина) и/или фолиевой кислоты, необходимых для нормального синтеза ДНК и созревания клеток красного костного мозга.

В12-дефицитная анемия развивается в результате недостаточного поступления или усвоения витамина В12, что приводит к нарушению созревания эритроцитов и поражению нервной системы. Цианокобаламин выполняет следующие функции в организме:

• участвует в синтезе метионина и метилмалонил-КоА, что важно для нормальной функции ДНК и мембран нейронов;
• способствует превращению фолатов в их активную форму (тетрагидрофолат), необходимую для синтеза пуринов и тимидина, входящих в состав ДНК;
• обеспечивает правильное формирование и созревание эритроцитов в костном мозге.

То есть без витамина В12 активная форма фолатов (фолиевой кислоты) не может синтезироваться, что усиливает нарушения. Поэтому оба типа дефицитных анемий часто развиваются вместе.

Фолиеводефицитная анемия возникает при нехватке фолиевой кислоты, что приводит к аналогичным изменениям в кроветворении, но без поражения нервной ткани. Витамин является ключевым кофактором в синтезе ДНК и РНК и играет важную роль в делении клеток и их дифференцировке, особенно в клетках, подверженных быстрому обновлению, таких как эритроциты.

Патогенез анемий

При дефиците витамина В12 или фолатов нарушается синтез пуриновых и пиримидиновых оснований ДНК, что приводит к задержке созревания клеток-предшественников эритроцитов, увеличению их размеров (мегалобласты) и, как результат, образованию аномально крупных эритроцитов (макроцитов) с нарушением их функций.

Такое состояние называют мегалобластным кроветворением, которое является характерным признаком В12- и фолиеводефицитной анемии.

Часть мегалобластов накапливается в костном мозге (аномально крупные незрелые клетки). После чего они подвергаются апоптозу, что снижает выработку эритроцитов и также приводит к анемии. А аномально крупные эритроциты, попадающие в кровоток, имеют короткий срок жизни. В результате развивается анемия, которая сопровождается гиперхромией и повышением среднего объема эритроцитов (MCV).

Так как В12 участвует в метаболизме гомоцистеина, превращая его в метионин, его дефицит приводит к накоплению гомоцистеина в крови. Следствием чего является повреждение сосудов и повышенный риск тромбозов. А накопление метилмалонил-КоА токсически действует на нервные клетки. Также развивается миелопатия (повреждение миелиновой оболочки) из-за нарушения синтеза миелина, вызванного нехваткой витамина В12 в организме. Следствием процесса является периферическая нейропатия, нарушение координации движений и спутанность сознания (особенно в тяжелых случаях).

Фолиевая кислота преимущественно влияет на синтез ДНК, но ее дефицит не вызывает неврологических нарушений, характерных для недостатка В12. Однако, из-за взаимосвязи этих витаминов, высокие дозы фолиевой кислоты при скрытом В12-дефиците могут нивелировать симптомы анемии, но при этом усугубить неврологические повреждения.

Дефицит фолатов может снижать метилирование ДНК, что изменяет экспрессию генов, влияющих на формирование органов и приводит к дефектам нервной трубки (ДНТ). К наиболее частым относятся анэнцефалия, менингоцеле и спинальная грыжа. Эти патологии возникают на 21–28 день эмбрионального развития, когда нервная трубка закрывается. Также возможно нарушение формирования перегородок сердца и образование расщелины губы и неба.

Этиология развития анемий на фоне дефицита В12 или фолиевой кислоты

Основными общими причинами развития анемий являются:

• недостаточное поступление витаминов с пищей или голоданием — нехватка В12 часто связана с вегетарианством и веганством, т.к. он содержится только в продуктах животного происхождения, а фолиевой кислоты — с рационом бедным свежими овощами, фруктами и цельнозерновыми продуктами;
• нарушение процессов всасывания — возможно из-за атрофического гастрита, целиакии, алкоголизма, болезни Крона, резекции желудка или кишечника, синдрома избыточного бактериального роста (когда бактерии в тонком кишечнике потребляют В12) или инфекции, вызванной Helicobacter pylori.

Причины развития В12 дефицитной анемии:

• врожденные нарушения — дефицит внутреннего фактора Кастла (недостаточной выработки белка, связывающегося с В12 для его транспорта через кишечную стенку) или мутации в генах, отвечающих за транспорт витамина В12;
• пожилой возраст — из-за возрастного снижения секреции соляной кислоты и атрофических изменений слизистой желудка;
• прием некоторых медикаментов — ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол), антациды, метформин (используется при лечении сахарного диабета).

Этиология фолиеводефицитной анемии:

• беременность — в этот период возрастает потребность в фолатах для обеспечения роста и развития плода, особенно для формирования нервной трубки;
• кормление грудью — лактация требует значительных ресурсов, включая фолаты, для поддержания здоровья матери и ребенка;
• хронические заболевания — гемолитическая анемия или онкологические заболевания;
• интенсивный рост — у подростков, находящихся в периоде активного роста;
• применение некоторых лекарственных препаратов — цитостатики, антагонисты фолатов, противоэпилептические препараты (фенитоин, вальпроевая кислота) и сульфаниламиды;
• хроническая почечная недостаточность и гемодиализ.

Существует ряд других этиологических факторов, реже встречающихся в клинической практике: хронические инфекции, стресс и пр.

Симптомы дефицитных анемий

Общие симптомы В12- и фолиеводефицитной анемии:

• глоссит Хантера (воспаление языка, характеризующееся его гладкостью, болезненностью, жжением и покраснением) и снижение вкусовых ощущений, особенно к соленому и сладкому — развивается на фоне атрофии сосочков языка;
• нарушение чувствительности, ощущение ползания мурашек, онемения конечностей, легкие болевые ощущения в кончиках пальцев — вследствие поражения нервной системы;
• постоянная усталость и ощущение нехватки энергии, даже после полноценного сна — вызывается недостаточной транспортировкой кислорода к тканям;
• снижение работоспособности и быстрая утомляемость даже после привычных бытовых дел;
• головокружение, вызванное недостатком кислорода в мозге, может усиливаться при физической нагрузке или резком вставании;
• учащенное (одышка) или затрудненное дыхание, особенно во время физической активности — естественное усиление дыхательной функции с целью компенсации недостатка кислорода;
• желтушность кожных покровов — обусловлена повышением содержания непрямого билирубина вследствие ускоренной гибели эритрокариоцитов в костном мозге и повышенного разрушения крупных эритроцитов (макроцитов) в селезенке;
• чувство нехватки воздуха даже в состоянии покоя (развивается редко);
• бледность кожи и слизистых оболочек, ломкость капилляров и частые синяки — обусловлено снижением количества эритроцитов и тромбоцитов в кровеносных сосудах;
• тахикардия и учащенное сердцебиение даже в состоянии покоя — формируется в качестве компенсации для доставки кислорода к тканям;
• холодные конечности даже при нормальной температуре окружающей среды — из-за дефицита кислорода в кровотоке и нарушения периферической циркуляции;
• нарушение сна, включая бессонницу или поверхностный сон;
• повышенная раздражительность, апатия, снижение настроения, что связано с влиянием гипоксии на нервную систему.

Специфические симптомы В12-дефицитной анемии:

• онемение, покалывание в конечностях, “ползание мурашек” или потеря чувствительности в руках и ногах — из-за нарушения проводимости нервных импульсов, вызванной демиелинизацией периферических нервов;
• слабость мышц, спастичность, гиперрефлексия, изменения тактильной и температурной чувствительности — признаки развития миелопатии;
• когнитивные и психоэмоциональные нарушения — депрессия, раздражительность, ухудшение памяти, концентрации внимания, вплоть до деменции — из-за нарушений синтеза нейромедиаторов.

Специфические симптомы фолиеводефицитной анемии:

• стоматит — воспаление слизистой оболочки рта, сопровождающееся появлением болезненных язв (поверхностных или глубоких) и воспаленных участков, которые могут мешать приему пищи, особенно кислых и острых продуктов;
• диарея — вначале часто водянистая, с малым количеством непереваренных частиц пищи может быть как острой, так и хронической;
• потеря аппетита, характеризующаяся снижением интереса к пище и отсутствием желания есть даже любимые блюда — иногда сопровождается чувством тошноты, общей слабостью или переполненности желудка даже после малых порций пищи, что объясняется общими метаболическими нарушениями и дефицитом витамина.

Эти симптомы могут возникать в сочетании друг с другом и быть первыми признаками заболевания. Их своевременное выявление помогает в диагностике анемии и предотвращении осложнений.

Диагностика В12- и фолиеводефицитной анемий

Диагностика В12- и фолиеводефицитных анемий основывается на совокупности клинических данных, лабораторных исследований и в некоторых случаях — инструментальных методов.

На консультации врач оценивает все симптомы, которые наблюдаются у пациента, а затем дает направление на лабораторные анализы. К последним относятся:

• общий анализ крови — указывать на анемию будут снижение уровня эритроцитов и гемоглобина, мегалобластоз, гиперхромия, тромбоцитопения, повышение гемоглобина в эритроцитах и MCV (средний объем эритроцита);
• биохимический анализ крови — повышение уровня непрямого билирубина;
• уровень витамина В12 — если анемия, ассоциирована с ним, уровень показателя будет снижен;
• уровень витамина В9 (фолиевой кислоты) — если анемия, ассоциирована с ним, уровень показателя будет снижен;
• уровень гомоцистеина — может повышаться при двух вариантах анемии;
• уровень метилмалоновой кислоты — будет повышен только при дефиците витамина B12;
• тест на антитела к внутреннему фактору Кастла — проводится для определения причины развития дефицита В12, положительный результат указывает на аутоиммунный гастрит, при котором собственный иммунитет разрушает клетки желудка.

В редких случаях проводится инструментальный диагностический метод — биопсия костного мозга. Она может показать увеличение количества мегалобластов в костном мозге, что является подтверждением мегалобластной анемии.

Дифференциальная диагностика

Перед постановкой окончательного диагноза врач проводит дифференциальную диагностику В12- и фолиеводефицитной анемии с рядом других патологий и состояний, которые могут иметь схожую клиническую картину.

Железодефицитная анемия является одной из наиболее распространенных форм анемии и имеет схожие симптомы с дефицитом витаминов B9 и В12. Однако есть определенные отличия, которые можно выявить в лабораторных исследованиях:

1. Уровень железа. При железодефицитной анемии уровень железа в сыворотке крови снижается, в отличие от В12- и фолиеводефицитной анемии.
2. Средний объем эритроцитов (MCV) при железодефицитной анемии часто снижен, тогда как при дефиците витаминов B12 или фолиевой кислоты он будет повышен.
3. Ферритин. При железодефицитной анемии его уровень будет значительно снижен, тогда как при В12- и фолиеводефицитной анемии уровень ферритина обычно нормальный или повышенный.

Анемия, вызванная хроническими заболеваниями (например, инфекциями, воспалительными заболеваниями, онкологическими заболеваниями), также имеет схожие симптомы с анемией, вызванной дефицитом витаминов B12 или фолата. Для проведения дифдиагностики используется детальный сбор анамнеза, оценка уровня С-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина и других маркеров воспаления (повышение их уровня не характерно для В12- и фолиеводефицитной анемии).

Гемолитические анемии также очень схожи с мегалобластными состояниями по клиническим проявлениям. Однако, в лабораторных анализах крови при ее развитии будет наблюдаться ретикулоцитоз и признаки разрушения эритроцитов.

Лечение В12- и фолиеводефицитной анемий

Лечение В12- и фолиеводефицитной анемии должно быть комплексным и направлено не только на коррекцию дефицита витаминов. В первую очередь оно направляется на устранение причин, которые вызвали их дефицит. Здесь врач назначает как консервативные методы, так и хирургическое лечение.

Терапия дефицита витаминов В12 и фолиевой кислоты основывается на полученных лабораторных результатах. Она включает компенсацию нехватки веществ при помощи таблетированных или инъекционных форм В9 и В12 или их комбинаций.

Лечение подбирается индивидуально. Учитывается степень дефицита, клинические проявления и возможные сопутствующие заболевания.

Чаще всего при острой нехватке В12 назначают парентеральное введение  цианокобаламина или гидроксокобаламина в дозах 1000 мкг 1 раз в день в течение 7-10 дней. После нормализации уровня витамина, поддерживающая терапия может включать еженедельные инъекции или ежедневный прием таблеток в дозировке 500 мкг в зависимости от клинической ситуации.

При легкой и умеренной форме фолиеводефицитной анемии обычно назначают 1-2 мг фолиевой кислоты в день в таблетированной форме. При тяжелом течении дозировка часто увеличивается до 5 мг в день, после чего ее снижают по мере улучшения состояния.

Осложнения В12- и фолиеводефицитной анемий

Один из самых опасных осложнений В12-дефицитной анемии — это поражение нервной системы, которое может проявляться в различных формах:

1. Миелопатия (поражение задних столбов спинного мозга) — развивается в результате дефицита витамина B12 на фоне нарушения синтеза миелина — вещества, необходимого для нормальной проводимости нервных импульсов. Это может привести к прогрессирующим двигательным расстройствам, слабости в конечностях, нарушениям ходьбы и координации, шаткости, неуверенности при ходьбе (особенно в темноте) и даже параличу.
2. Полинейропатия. Нарушения в периферической нервной системе проявляются как онемение и покалывание в конечностях, чаще в ногах. Это сопровождается нарушением чувствительности, слабостью и в некоторых случаях болью в ногах.
3. Деменция и когнитивные нарушения. Дефицит B12 может повлиять на когнитивные функции, приводя к памяти, концентрации и даже развитию деменции в более поздних стадиях заболевания.

При развитии анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, неврологические осложнения не развиваются.

Общие осложнения для дефицитных анемий:

1. Тромбоцитопения и лейкопения. Снижение уровня тромбоцитов и лейкоцитов повышает риск кровотечений и инфекционных заболеваний.
2. Кардиоваскулярные осложнения. Повышение уровня гомоцистеина в крови, вызванное нехваткой витаминов, увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт. Гомоцистеин считается одним из факторов риска развития атеросклероза.
3. Атрофический гастрит и гастропарез. Дефицит витаминов нарушает нормальную работу желудка, приводя к замедлению пищеварения и плохому всасыванию питательных веществ.

Поэтому своевременная диагностика и лечение анемий жизненно важны для предотвращения развития тяжелых осложнений и улучшения качества жизни пациентов.

Профилактика

Профилактика анемии, вызванной дефицитом витаминов В12 и фолиевой кислоты, включает изменения в питании, своевременное выявление нехватки и скрининг в группах риска.

Витамин В12 содержится исключительно в продуктах животного происхождения, поэтому рекомендуется включать в рацион:

• мясо — особенно печень и почки, которые являются источниками высокой концентрации витамина В12;
• рыба и морепродукты — тунец, лосось, треска, моллюски;
• молочные продукты — молоко, сыр, йогурты, творог;
• яйца — особенно желтки.

Для предотвращения дефицита фолиевой кислоты рацион должен пополниться зелеными овощами, бобовыми, цельнозерновыми продуктами, цитрусовыми, орехами и семенами.

Пожилым людям, беременным, пациентам с хроническими заболеваниями ЖКТ, вегетарианцам и веганам следует периодически сдавать анализы на определение витамина В12 и фолиевой кислоты. Выбор частоты проведения скрининговых исследований определяется индивидуально лечащим врачом.

Особенности В12- и фолиеводефицитной анемий у детей

Дефицит витаминов В12 и В9 у детей является важной проблемой, поскольку его наличие может оказать значительное влияние на рост, развитие и общее состояние здоровья ребенка. Эти анемии имеют специфические клинические проявления у детей, которые могут отличаться от взрослых форм заболевания, и требуют особого подхода к диагностике и лечению.

Кроме вышеуказанных причин развития состояний, у детей они могут развиваться также из-за употребления молочных смесей, не содержащих добавки витаминов, и у недоношенных детей (касается только В12, поскольку его запасы у плода формируются в последние месяцы беременности).

Клинические проявления у детей такие же как и у взрослых. Преобладают: бледность кожных покровов, слабость, усталость, головокружение, головные боли, глоссит, одышка и тахикардия. 

В случае дефицита витамина В12 также наблюдаются: замедление моторных реакций, снижение рефлексов, нарушения координации, неспособность контролировать движения, что может проявляться в виде нарушений походки, а также проблемы с памятью и вниманием. А нехватка В9 характеризуется стоматитом, диареей, потерей аппетита, задержкой роста и развития.

При своевременном выявлении дефицита одного или обоих витаминов прогноз на лечение у детей благоприятный. Длительная некорректируемая нехватка может привести к необратимым последствиям со стороны нервной системы (миелопатия, потеря чувствительности, нарушение моторных функций) при В12 анемии и задержке психомоторного развития у младенцев и детей раннего возраста при В9 анемии.

Особенности дефицитных анемий у беременных

Во время беременности потребность в витамине В9 и В12 увеличивается из-за развития и роста плода. Элементы необходимы для нормального функционирования кроветворения и нервной системы.

Клиника дефицитных анемий у беременных такая же как и у остальных. Осложнения анемии во время беременности:

• нарушения развития нервной трубки у плода — дефицит фолиевой кислоты особенно опасен в первом триместре беременности, т.к. приводит к возникновению таких дефектов, как спина бифида, анэнцефалия и другим аномалиям развития нервной трубки;
• задержка роста и развития плода — нехватка обоих витаминов может привести к задержке роста, низкому весу при рождении, а также повышенному риску преждевременных родов;
• ухудшение состояния матери — анемия ухудшает переносимость кислорода в организме, что, в свою очередь, увеличивает нагрузку на сердце и может привести к сердечно-сосудистым осложнениям;
• неврологические отклонения у ребенка — например, проблемы с координацией, задержка психомоторного развития;

Недавние исследования показывают, что анемия, вызванная дефицитом В9 и/или В12 повышает вероятность развития преэклампсии и эклампсии у матери.

Для профилактики состояний необходимо принимать профилактическую дозу витаминов в период планирования беременности. Фолиевую кислоту также рекомендуют принимать в течение всего первого триместра.

К кому обращаться при подозрении на анемию?

Лечение В12- и фолиеводефицитной анемии обычно осуществляется несколькими специалистами, в зависимости от ситуации и причин заболевания.

Основным специалистом, который первично диагностирует и лечит анемию, является терапевт. Он может назначить необходимые анализы, провести диагностику и назначить лечение на ранних стадиях заболевания, если дефицит витаминов связан с питанием или общими заболеваниями.

Если анемия не поддается стандартному лечению, требует более детального обследования или если есть подозрения на осложнения, такие как миелодиспластические синдромы или другие заболевания крови — необходима консультация гематолога. Он разберется в заболевании более детально.

При развитии анемии на фоне нарушения всасывания в ЖКТ (например, болезнь Крона, целиакия, атрофический гастрит) важно обратиться к гастроэнтерологу. А наличие нарушений в работе эндокринной системы (например, гипотиреоз, диабет), повлекших развитие анемии также может потребовать консультации эндокринолога. Оба специалиста должны помочь в лечении основного заболевания.

Неонатолог/педиатр является основным врачом для лечения анемий у детей, а гинеколог — у беременных женщин.

Распространенные вопросы про В12- и фолиеводефицитную анемию

Может ли развиться дефицит витамина B12 при полноценном питании?

Да, несмотря на то что витамин B12 содержится в продуктах животного происхождения (мясо, рыба, молочные продукты), его дефицит может возникнуть, если есть нарушения всасывания в кишечнике (например, из-за заболеваний ЖКТ, таких как болезнь Крона или атрофический гастрит). Также риск дефицита возникает у вегетарианцев, в случае редкого потребления продуктов животного происхождения.

Почему недостаток фолиевой кислоты часто встречается у беременных, даже если они правильно питаются?

Во время беременности потребность в фолиевой кислоте значительно увеличивается из-за процессов клеточного деления и роста плода. Даже при правильном питании организм может не успевать удовлетворять повышенные потребности, особенно если дефицит фолата был до беременности или если женщина испытывает дополнительный стресс, имеет хронические заболевания или принимает лекарства, которые уменьшают всасывание фолата.

Можно ли сдать анализ на В12 и фолиевую кислоту в любое время суток?

Для наиболее точных результатов рекомендуется сдавать анализы на витамин B12 и фолиевую кислоту натощак, так как уровень этих витаминов может колебаться после приема пищи. Лучше сдавать анализы утром, после ночного голодания, чтобы избежать искажения результатов.

Почему дефицит витаминов B12 и фолиевой кислоты часто путают с железодефицитной анемией?

Многие симптомы дефицита витамина B12 и фолиевой кислоты похожи на симптомы железодефицитной анемии: слабость, усталость, головокружение, бледность. Однако при железодефицитной анемии будет наблюдаться нормальное или сниженное среднее содержание гемоглобина в эритроцитах, а при В12- и фолиеводефицитной анемии будет наблюдаться мегалобластоз (увеличение размеров эритроцитов) и гиперхромия.

Какие факторы могут привести к возврату анемии после успешного лечения?

После успешного лечения В12- и фолиеводефицитной анемии, возврат дефицита может быть связан с несколькими факторами: нарушение режима питания (например, снова переход на вегетарианскую диету), продолжающиеся проблемы с всасыванием витаминов (болезни ЖКТ, гастриты, резекция желудка), а также ненадлежащее соблюдение режима приема препаратов. Важно продолжать регулярное наблюдение и контроль, особенно при хронических заболеваниях.

Источники

1. Vitamin B12 Deficiency: Recognition and Management, https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2017/0915/p384.html
2. Vitamin B12 or folate deficiency anaemia, https://www.nhs.uk/conditions/vitamin-b12-or-folate-deficiency-anaemia/treatment/
3. Cobalamin (vitamin B12) and Folate Deficiency, https://www2.gov.bc.ca/gov/content/health/practitioner-professional-resources/bc-guidelines/vitamin-b12