Тромбофілія та густа кров: як генетика впливає на ризик інфарктів, інсультів та невиношування вагітності

Тромбофілія — це не самостійна хвороба, яка болить або свербить. Це прихована схильність організму до надмірного утворення тромбів у судинах. У звичайному житті вона може “спати” десятиліттями. Але варто додати тригер — вагітність, прийом оральних контрацептивів (КОК), тривалу поїздку в автомобілі, коронавірусну інфекцію або операцію — як кров миттєво згортається прямо всередині вени чи артерії.

Інфаркт міокарда у 35 років, тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) з летальним результатом, ішемічний інсульт у молодої дівчини або мікротромбоз плаценти, що вбиває плід на 8-му тижні — ось реальна ціна недіагностованої тромбофілії.

У цій статті ми детально розберемо, що таке тромбофілія, які гени дійсно винні у тромбозах, чим генетична форма відрізняється від набутої (АФС) та які аналізи допоможуть врятувати життя.

Що таке система гемостазу і чому кров згортається?

Щоб зрозуміти суть проблеми, потрібно розібратися, як працює наша система згортання крові — гемостаз.

У здоровому організмі кров досить рідка. Така властивість дозволяє їй вільно текти найдрібнішими капілярами, доставляючи кисень мозку та органам. При цьому при найменшому порізі або травмі судини кров повинна миттєво згортатися, утворюючи згусток (тромб), щоб людина не загинула від крововтрати. За цей баланс відповідають дві протиборчі системи:

1. Коагулянтна (згортальна) система — тромбоцити та білки (фактори згортання), які плетуть сітку та створюють тромб-латку.
2. Антикоагулянтна та фібринолітична (розчинювальна) системи — білки (наприклад, протеїн C, протеїн S, антитромбін III), які гальмують утворення тромбу, не даючи йому рости далі місця травми, а потім розчиняють його, коли рана зажила.

У здорової людини ці ваги перебувають в ідеальному рівновазі. Тромб утворюється лише там, де потрібно, і такого розміру, як потрібно.

Що таке тромбофілія і як вона розвивається

Тромбофілія — це стан, при якому рівновага порушується в бік надмірного згортання. Кров стає більш в’язкою, схильною до утворення тромбів навіть без видимих причин.

Ще в XIX столітті німецький лікар Рудольф Вірхов сформулював три умови, за яких у судині утворюється патологічний тромб. Це явище увійшло в медицину як Тріада Вірхова:

1. Пошкодження стінки судини (ендотелію). Може бути викликане курінням, високим тиском, вірусами (як SARS-CoV-2), високим цукром при діабеті або гомоцистеїном.
2. Уповільнення кровотоку (стаз). Виникає при тривалому сидінні (багатогодинні перельоти, лежачі хворі), варикозному розширенні вен, вагітності (коли матка тисне на вени таза).
3. Зміна складу крові (гіперкоагуляція). Це і є тромбофілія — коли сама кров через генетичний дефект або набуті антитіла занадто густа і «липка».

У пацієнта з генетичною тромбофілією третій фактор (гіперкоагуляція) увімкнений від самого народження.

Що таке густа кров?

«Густа кров» — це не медичний термін, але він точно відображає суть тромбофілії. Плазма крові містить більше факторів згортання або менше природних антикоагулянтів, ніж потрібно. Така кров повільніше тече судинами, особливо в місцях звужень або вигинів. А при найменшій травмі судинної стінки (атеросклеротична бляшка, запалення, хірургічний розріз) одразу утворюється тромб, який може перекрити просвіт судини.

Спадкова та набута тромбофілія

Тромбофілії діляться на дві великі групи:

1. Спадкові (вроджені) — зумовлені генетичними мутаціями, які передаються від батьків до дітей. Вони присутні у людини з народження, але можуть не проявлятися десятиліттями. Саме про них ми будемо говорити докладніше.
2. Набуті — виникають протягом життя під впливом зовнішніх факторів: захворювань (антифосфоліпідний синдром, онкологія, важкі інфекції), прийому ліків (оральні контрацептиви, гормональна терапія), вагітності, зневоднення, тривалої іммобілізації.

Спадкова тромбофілія сама по собі може не викликати проблем. Але в поєднанні з набутими факторами (вагітність, куріння, вік, ожиріння, травма, операція) ризик тромбозу зростає багаторазово.

Все про генетичну тромбофілію

Генетична тромбофілія виникає через мутації (поліморфізми) в генах, які кодують фактори згортання. Деякі мутації вкрай небезпечні та офіційно визнані світовою медициною. Інші зустрічаються часто, але їхній вплив на ризик тромбозу мінімальний.

Основні мутації при тромбофілії:

1. Мутація фактора V Лейдена (F5 Leiden, 1691G>A). Це найпоширеніша спадкова тромбофілія у європейців. Суть мутації: фактор V стає стійким до інактивації природним антикоагулянтом — активованим протеїном С. У нормі протеїн С руйнує фактор V, зупиняючи каскад згортання. При мутації Лейдена цього не відбувається, і тромб утворюється легше і швидше. У гетерозигот (одна копія мутації) ризик венозного тромбозу підвищений у 5-10 разів. У гомозигот (дві копії) — у 50-100 разів. Цей стан називається резистентністю до активованого протеїну С (АРПС) і є найчастішою генетичною причиною венозних тромбозів.
2. Мутація гена протромбіну (F2 G20210A). Протромбін — білок, який перетворюється на тромбін — центральну фігуру згортання. При цій мутації рівень протромбіну в крові підвищений, що призводить до хронічної гіперкоагуляції. Ризик венозного тромбозу підвищується у 2-5 разів. Особливо небезпечна ця мутація в поєднанні з фактором V Лейдена: одночасне носійство підвищує ризик тромбоемболічних ускладнень у десятки разів.
3. Мутації генів фолатного циклу (MTHFR C677T і A1298C). MTHFR (метилентетрагідрофолатредуктаза) — фермент, що бере участь в обміні гомоцистеїну. При мутаціях ефективність ферменту знижується, що призводить до накопичення гомоцистеїну в крові (гіпергомоцистеїнемія). Високий рівень гомоцистеїну пошкоджує судинну стінку і сприяє тромбоутворенню. Носії, особливо гомозиготи за C677T, мають підвищений ризик артеріальних тромбозів (інсульт, інфаркт).
4. Поліморфізм гена PAI-1 4G/5G. PAI-1 — інгібітор активатора плазміногену. Він гальмує розчинення тромбів (фібриноліз). При варіанті 4G цього гена інгібіторна активність підвищена, тромби розчиняються повільніше. Ця мутація — фактор ризику звичного невиношування вагітності, особливо в поєднанні з іншими тромбофіліями.

Також можливий дефіцит природних антикоагулянтів (антитромбін III, протеїн С, протеїн S). Ці три білки — головні гальма згортальної системи. Їхній вроджений дефіцит, хоча й зустрічається рідко (0,02-0,5%), призводить до дуже високого ризику важких тромбозів у молодому віці. Якщо у людини в родині були випадки тромбозів у родичів до 50 років без явних причин — потрібно виключати саме дефіцит антитромбіну, протеїну С або S.

Все про набуту тромбофілію

Головною причиною набутої тромбофілії є антифосфоліпідний синдром (АФС) або синдром Х’юза. Це аутоімунне захворювання, при якому імунна система помилково починає виробляти антитіла проти фосфоліпідів — жирів, з яких будуються мембрани абсолютно всіх клітин нашого тіла (і особливо стінки судин та тромбоцити). Антитіла пошкоджують клітини, запускають каскад згортання, і в крові утворюються множинні мікротромби.

Симптоми антифосфоліпідного синдрому:

• непояснений венозний або артеріальний тромбоз;
• одна і більше внутрішньоутробна загибель нормального плода після 10-го тижня вагітності;
• три і більше викидні поспіль до 10-го тижня;
• передчасні пологи до 34 тижня через важку прееклампсію або плацентарну недостатність.

Діагноз АФС ставиться тільки якщо у пацієнта є хоча б один клінічний критерій (тромбоз або втрата вагітності) і хоча б один лабораторний критерій, підтверджений двічі з інтервалом у 12 тижнів.

Чому густа кров небезпечна для життя?

Найгрізніший наслідок тромбофілії — це тромбоз. Згусток крові може утворитися практично в будь-якій судині. Залежно від локалізації розвивається те чи інше ускладнення.

Венозні тромбози (частіше при мутаціях фактора V і протромбіну):

1. Тромбоз глибоких вен (ТГВ) нижніх кінцівок — набряк, біль, почервоніння ноги. Сам по собі ТГВ небезпечний не стільки місцевими симптомами, скільки ризиком відриву тромбу.
2. Тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) — фрагмент тромбу відривається, з током крові досягає легень і закупорює гілки легеневої артерії. Стан проявляється раптовою задишкою, болем у грудях, кровохарканням. При масивній ТЕЛА — швидка смерть.

Артеріальні тромбози (частіше при дефіциті антитромбіну, протеїнів С/S, гіпергомоцистеїнемії):

1. Ішемічний інсульт — тромб перекриває одну з судин головного мозку. Розвивається слабкість у кінцівках, порушення мовлення, асиметрія обличчя. Ризик інсульту підвищений у носіїв мутації MTHFR C677T. За даними мета-аналізів, гомозиготи за цією мутацією мають ризик інсульту в 1,26-1,37 раза вищий, ніж люди без мутації.
2. Інфаркт міокарда — тромбоз коронарної артерії. Навіть за відсутності вираженого атеросклерозу густа кров може спровокувати закупорку судини.

Особливо небезпечні комбінації, коли у людини відразу дві, три і більше генетичних мутацій одночасно. Наприклад, спільне носійство мутації фактора V Лейдена і мутації MTHFR C677T дає синергічний ефект (коефіцієнт взаємодії 3,42) і значно підвищує ризик тромбозів і втрати вагітності.

Чому не можна вагітніти при тромбофілії?

Вагітніти при тромбофілії можна. Сьогоднішні протоколи контролю вагітності дозволяють виносити та народити здорову дитину.

Вагітність сама по собі є станом фізіологічної гіперкоагуляції (кров густішає). Це еволюційний захисний механізм: природа робить кров більш в’язкою, щоб жінка не стекла кров’ю під час пологів і при відділенні плаценти. У вагітної у 2-3 рази зростає рівень фібриногену та інших факторів згортання.

Для здорової жінки це безпечно. Але якщо у неї є генетична мутація (наприклад, Лейдена) або АФС, цей природний процес може стати проблемою.

Плацента, яка живить дитину, пронизана мільйонами найтонших мікрокапілярів (ворсин хоріона). Через надмірно густу кров у цих мікрокапілярах утворюються крихітні тромби. Судини закупорюються. Плід перестає отримувати кисень і поживні речовини.

Сьогодні близько 52% жінок з акушерськими ускладненнями (не рахуючи тромбозів) є носіями тих чи інших генетичних дефектів тромбофілії. Тобто більше половини жінок зі звичним невиношуванням мають генетичну схильність до тромбоутворення. І при адекватній терапії (низькомолекулярні гепарини) більшість із них можуть успішно виносити та народити здорову дитину.

Тому вагітніти з тромбофілією можна і потрібно, головне — до вагітності дізнатися про свою особливість і попередити про неї свого гінеколога.

Симптоми тромбофілії

Тромбофілія не болить, поки не трапиться судинна патологія. Але є симптоми, які допоможуть вчасно попередити тромбоз.

Венозні тромбози (найчастіше тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок — ТГВ):

1. Раптовий набряк однієї ноги (гомілки або стегна). Нога стає гарячою, щільною, синюшною або багряною.
2. Різкий розпираючий біль у литці, особливо при ходьбі або натягуванні стопи на себе.
3. Тромбофлебіт поверхневих вен (болючі, червоні ущільнення по ходу вен під шкірою).

Артеріальні тромбози (порушення притоку крові):

1. Транзиторна ішемічна атака (ТІА) або мікроінсульт — раптове оніміння обличчя, слабкість у руці, порушення мовлення, які швидко минають.
2. Ішемічний інсульт або інфаркт міокарда у людей молодше 45-50 років, які не страждають на ожиріння та гіпертонію.

Легенева емболія (ТЕЛА — тромб відривається і летить у легені):

1. Раптова, непояснена задишка в стані спокою.
2. Різкий біль у грудній клітці при вдиху.
3. Кровохаркання.
4. Раптова втрата свідомості (синкопе) — потребує негайного виклику швидкої допомоги.

Неспецифічні ознаки густої крові:

1. Швидка стомлюваність, слабкість, зниження витривалості — через погіршення мікроциркуляції.
2. Головні болі, особливо мігренеподібні — можливі при гіпергомоцистеїнемії.
3. Оніміння або похолодання кінцівок — порушення периферичного кровотоку.
4. Схильність до синців без видимих причин (не завжди, але може бути).
5. Варикозне розширення вен — раннє і таке, що швидко прогресує.
6. Тривале загоєння ран і подряпин (зв’язок не прямий, але можливий).

У переважної більшості людей зі спадковою тромбофілією немає жодних симптомів доти, доки не трапиться тромбоз. Саме це робить стан таким підступним.

Кому потрібно перевіритися на тромбофілію

1. Перенесений тромбоз (ТГВ, ТЕЛА) у віці до 50 років без явної причини.
2. Рецидивуючі тромбози (два і більше епізодів).
3. Тромбоз у незвичайній локалізації (тромбоз ворітної вени, мезентеріальний тромбоз, тромбоз синусів головного мозку).
4. Сімейний анамнез тромбозів (у близьких родичів).
5. Два і більше викидні (особливо на терміні >10 тижнів).
6. Обтяжений акушерський анамнез (прееклампсія, відшарування плаценти, ЗВУР, мертвонародження).
7. Планування ЕКЗ або гормональної терапії (оральні контрацептиви, ЗГТ) за наявності додаткових факторів ризику.
8. Перенесений інсульт або інфаркт у молодому віці (до 50 років) при відсутності класичних факторів ризику.

Лабораторна діагностика тромбофілії: які аналізи здати в Ніколаб?

Діагностика складається з двох блоків: пошук генетичних “поломок” (здається один раз у житті) та оцінка поточного стану крові.

Генетика здається методом ПЛР (кров з вени або слина). Шукають поліморфізми в генах:

• F5 (Лейден) — найважливіша мутація;
• F2 (Протромбін) — друга за важливістю;
• гени фолатного циклу (MTHFR C677T і A1298C, MTR, MTRR);
• PAI-1, FGB (Фібриноген), ITGA2, ITGB3 (Тромбоцитарні рецептори).

Також проводиться діагностика АФС для оцінки розвитку набутої тромбофілії. Здається суворо поза гострою стадією хвороби та перездається через 12 тижнів у разі позитивного результату:

• вовчаковий антикоагулянт (ВА);
• антитіла до кардіоліпіну (IgM та IgG);
• антитіла до бета-2-глікопротеїну 1 (IgM та IgG).

Базова оцінка згортання крові (Коагулограма + Гемостазіограма)

Інтерпретувати результати повинен лікар. Не намагайтеся самі призначати собі препарати за відхиленнями в Д-димері.

Як лікують тромбофілію?

Саму по собі генетичну мутацію в ДНК виправити неможливо. Лікують наслідки та запобігають ризикам.

Якщо у людини знайшли мутацію Лейдена, але у неї ніколи не було тромбозів, вона не повинна пожиттєво пити препарати для розрідження крові. Їй призначають профілактику тільки в моменти ризику (операція, травма, вагітність).

Лікування при безсимптомному носійстві (профілактика)

Якщо у людини виявлена генетична тромбофілія, але не було тромбозів, специфічне лікування зазвичай не потрібне. Основний упор робиться на модифікацію способу життя та усунення набутих факторів ризику:

• підтримка нормальної ваги (ожиріння — потужний фактор гіперкоагуляції);
• регулярна фізична активність (покращує венозний відтік і фібриноліз);
• адекватне пиття (зневоднення згущує кров);
• відмова від куріння (нікотин пошкоджує ендотелій і активує тромбоцити);
• контроль артеріального тиску, холестерину та глюкози (дозволяє знизити сукупний серцево-судинний ризик).

Профілактика в ситуаціях високого ризику (операції, тривала іммобілізація, вагітність) вимагає призначення низькомолекулярних гепаринів (НМГ) — препаратів, які пригнічують активність факторів згортання та запобігають тромбозу. НМГ — препарати вибору у вагітних та в перед- і післяопераційному періодах, оскільки вони рідше викликають тромбоцитопенію та гепарин-індуковані ускладнення, ніж нефракціонований гепарин.

Основні НМГ, що використовуються в Україні:

• Еноксапарин (Клексан) — найбільш вивчений;
• Далтепарин (Фрагмін);
• Надропарин (Фраксипарин).

Доза та тривалість профілактики підбирається індивідуально, залежно від: типу операції (ортопедичні — найвищий ризик), мутації (гомозиготи за фактором V Лейдена потребують більш інтенсивної профілактики), наявності додаткових факторів ризику (ожиріння, злоякісні пухлини).

Лікування після тромбозу (якщо згусток уже утворився)

Якщо тромбоз уже стався, лікування спрямоване на:

1. Розчинення існуючого тромбу (тромболізис) — у гострому періоді (перші 4-6 годин) можливе введення тканинного активатора плазміногену (tPA), який руйнує тромб. Застосовується при масивній ТЕЛА або великому інсульті.
2. Запобігання росту та рецидиву тромбу — антикоагулянтна терапія. Зазвичай починають з НМГ (еноксапарин) або нефракціонованого гепарину, потім переходять на варфарин або прямі пероральні антикоагулянти (апіксабан, ривароксабан, дабігатран). Тривалість терапії: від 3-6 місяців до пожиттєвої, залежно від причини тромбозу.

Особливості у вагітних:

• тільки низькомолекулярні гепарини (не переходять через плаценту, безпечні для плода, категорія B за FDA);
• Варфарин протипоказаний у I та III триместрі (проходить через плаценту, викликає ембріопатію та крововиливи у плода);
• прямі пероральні антикоагулянти також не рекомендовані при вагітності (недостатньо даних щодо безпеки).

Якщо у жінки з тромбофілією були втрати вагітності або ускладнення (відшарування плаценти, гестоз, ЗВУР), то вже в наступній вагітності призначають профілактичні або терапевтичні дози НМГ з ранніх термінів (до реєстрації вагітності або відразу після підтвердження — з 5-6 тижня). Дослідження показують, що така тактика дозволяє знизити частоту повторних викиднів у носіїв фактора V Лейдена та інших тромбофілій.

Скільки пити води при тромбофілії?

Кров — це рідина. Якщо організм зневоднений, концентрація клітин і білків у крові різко зростає. Кров фізично стає густою, як кисіль. Норма: 30 мл чистої води на 1 кг маси тіла на день. Кава та алкоголь мають сечогінний ефект і сприяють зневодненню.

Профілактика ускладнень при тромбофілії

Якщо саму тромбофілію профілактикувати не можна, то розвиток ускладнень — можна і потрібно:

1. Тривалі перельоти (понад 4 години) та поїздки. Низький тиск у салоні літака, сухе повітря (зневоднення) та зігнуті ноги — ідеальні умови для тромбозу. Тому перед польотом необхідно одягнути компресійні гольфи/панчохи, випити 500 мл води до зльоту і пити щогодини, не вживати алкоголь. При наявності мутації Лейдена або F2 лікар може призначити профілактичний укол НМГ (Клексану) за 2-4 години до вильоту.
2. Хірургічні операції та травми. Будь-яка операція (навіть лапароскопія) або накладення гіпсу на ногу пов’язані з викидом тканинного фактора (запускає згортання) та нерухомістю. Обов’язково попередьте хірурга та анестезіолога про ваш діагноз. Вам повинні призначити уколи гепаринів у післяопераційному періоді.
3. Прийом гормонів (КОК, ЗГТ). Естрогени, що входять до складу протизаплідних, стимулюють печінку виробляти більше факторів згортання і знижують рівень антитромбіну. Якщо у вас Лейден або мутація протромбіну — комбіновані естроген-гестагенні контрацептиви вам абсолютно протипоказані на все життя. Альтернативою є презервативи, внутрішньоматкова спіраль (Мірена), чисто прогестинові таблетки.
4. COVID-19 та інфекції. Коронавірус викликає масоване пошкодження ендотелію судин і важку гіперкоагуляцію (Д-димер злітає до небес). При захворюванні пацієнтам із тромбофілією практично завжди показана антикоагулянтна терапія.

Після розвитку тромбозу необхідні: пожиттєве або багаторічне спостереження у гематолога, постійний прийом антикоагулянтів (варфарин, апіксабан, ривароксабан тощо) у підтримуючих дозах, регулярний контроль МНВ (для варфарину — цільовий діапазон 2,0-3,0) та носіння компресійного трикотажу для профілактики посттромбофлебітичного синдрому.

Часті питання

Тромбофілія — це хвороба чи особливість організму?

Скоріше, особливість. У більшості носіїв мутацій тромбофілія ніколи не проявляється клінічно. Цей стан стає хворобою тільки при зіткненні з провокуючими факторами: операціями, вагітністю, тривалою іммобілізацією, ожирінням, курінням або прийомом гормонів. Тому знання свого статусу дозволяє вчасно вжити заходів профілактики.

Чи можна використовувати оральні контрацептиви при тромбофілії?

Ні. Комбіновані оральні контрацептиви (КОК) підвищують ризик венозної тромбоемболії у 3-5 разів навіть у здорових жінок. У носіїв мутацій F5 Leiden або протромбіну цей ризик зростає у десятки разів. Тому жінкам із спадковою тромбофілією КОК категорично протипоказані. Альтернатива — внутрішньоматкова система (з левоноргестрелом) або міні-пілі (чисто прогестинові), вони не підвищують ризик тромбозів. Вибір методу контрацепції має обговорюватися з гінекологом і гематологом.

Чи впливає тромбофілія на успіх ЕКЗ?

Так, нелікована тромбофілія знижує шанси на успішну імплантацію і підвищує ризик викидня на ранніх термінах. Але при правильній підготовці (схема профілактики низькомолекулярними гепаринами з моменту переносу або підтвердження вагітності) показники успіху ЕКЗ у жінок із тромбофілією наближаються до середніх по популяції. Тому панель генетичних аналізів на тромбофілію рекомендується всім жінкам перед вступом у програму, особливо при обтяженому анамнезі. Про інші аналізи, які варто здати перед ЕКЗ, поговорили з лікарем.

Чи потрібно пожиттєво приймати антикоагулянти, якщо виявлена мутація, але тромбозів не було?

Найчастіше ні. Безсимптомним носіям генетичних мутацій (включаючи гетерозигот за F5 Leiden або протромбіном) не показана постійна антикоагулянтна терапія. Вона призначається тільки перед ситуаціями високого ризику (вагітність, операція, тривала іммобілізація) на короткий термін. Виняток становлять особи з дуже високим ризиком (гомозиготи за F5 Leiden, дефіцит антитромбіну та ін.) — у них питання про первинну профілактику вирішується індивідуально з гематологом.

Чи варто пити Аспірин (Кардіомагніл) для профілактики, якщо мені за 50?

Ні. Раніше аспірин призначали всім людям старше 50 років для первинної профілактики інфарктів. Сучасні світові гайдлайни (ESC, ACC) це скасували. Виявилося, що у здорових людей ризик кровотечі в шлунку або мозку від щоденного прийому аспірину вищий, ніж гіпотетична користь. Аспірин призначають тільки для вторинної профілактики (тим, хто вже переніс інфаркт, інсульт, має стенти в серці або виражений атеросклероз). Для самолікування він заборонений.

Джерела

1. Factor V Leiden thrombophilia, https://medlineplus.gov/genetics/condition/factor-v-leiden-thrombophilia/
2. Factor V Leiden, mayoclinic.org/diseases-conditions/factor-v-leiden/symptoms-causes/syc-20372423
3. Hypercoagulable States, my.clevelandclinic.org/health/diseases/16788-hypercoagulable-states
4. Thrombophilia, https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21797-thrombophilia
5. Профілактика венозного тромбоемболізму в акушерстві: оновлені рекомендації, www.umj.com.ua/uk/novyna-185371-profilaktika-venoznogo-tromboembolizmu-v-akusherstvi-onovleni-rekomendatsiyi