В12 – і фолієводефіцитна анемія: симптоми, діагностика і лікування

В12- та фолієводефіцитна анемії (ФДА) є різновидами мегалобластних анемій, пов’язаних з порушенням кровотворіння. Вони асоціюються з дефіцитом життєво важливих вітамінів — вітаміну В12 (цианокобаламіну) та вітаміну В9 (фолієвої кислоти).

Обидва типи анемії викликають не лише типові симптоми зниження рівня гемоглобіну, але також вражають нервову, серцево-судинну та травної системи.

• Так, дефіцит цианокобаламіну призводить до серйозних неврологічних ускладнень, включаючи пошкодження спинного мозку (мієлопатія), периферичних нервів та когнітивні порушення.
• А фолієводефіцитна анемія особливо небезпечна для вагітних жінок, оскільки підвищує ризик вроджених дефектів у плоду, включаючи дефекти нервової трубки.

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), дефіцит вітаміну В12 є широко поширеною проблемою, особливо в розвиваючихся країнах, де він зустрічається у 20-30% населення. Фолієводефіцитна анемія менш поширена. Вона зустрічається серед окремих груп, таких як вагітні жінки, особи з хронічним алкоголізмом і пацієнти з хронічними захворюваннями ЖКТ.

Що таке В12- та фолієводефіцитна анемія?

В12- та фолієводефіцитні анемії — це види макроцитарної та гіперхромної анемії з мегалобластним видом кровотворіння, що виникають через дефіцит вітаміну В12 (цианокобаламіну) і/або фолієвої кислоти, необхідних для нормального синтезу ДНК та змальовування клітин червоної кісткової розплодової тканини.

В12-дефіцитна анемія розвивається в результаті недостатнього надходження або усвідомлення вітаміну В12, що призводить до порушення змальовування еритроцитів та пошкодження нервової системи. Цианокобаламін виконує такі функції в організмі:

• учається в синтезі метіоніну та метилмалоніл-КоА, що важливо для нормальної функції ДНК та мембран нейронів;
• сприяє перетворенню фолатів у їх активну форму (тетрагідрофолат), необхідну для синтезу пуринів і тимідину, що входять в склад ДНК;
• забезпечує правильне формування та змальовування еритроцитів у кістковій розплодовій тканині.

Тобто без вітаміну В12 активна форма фолатів (фолієвої кислоти) не може синтезуватися, що посилює порушення. Тому обидва типи дефіцитних анемій часто розвиваються разом.

Фолієводефіцитна анемія виникає при недостатку фолієвої кислоти, що призводить до аналогічних змін у кровотворінні, але без пошкодження нервової тканини. Вітамін є ключовим кофактором у синтезі ДНК і РНК і грає важливу роль у поділі клітин і їх диференціації, особливо в клітинах, що піддаються швидкому оновленню, таких як еритроцити.

Патогенез анемій

При дефіциті вітаміну В12 або фолатів порушується синтез пуринових і піримідинових основ ДНК, що призводить до затримки змальовування клітин-попередників еритроцитів, збільшення їх розмірів (мегалобласти) і, як результат, утворенню аномально великих еритроцитів (макроцитів) з порушенням їх функцій.

Таке стан називають мегалобластним кровотворінням, яке є характерним ознакою В12- та фолієводефіцитної анемії.

Частина мегалобластів накоплюється в кістковій розплодовій тканині (аномально великі незрілі клітини). Після чого вони піддаються апоптозу, що знижує виробництво еритроцитів і також призводить до анемії. А аномально великі еритроцити, що потрапляють в кровоток, мають короткий термін життя. У результаті розвивається анемія, яка супроводжується гіперхромією і підвищеним середнім об’ємом еритроцитів (MCV).

Так як В12 бере участь у метаболізмі гомоцістеїну, перетворюючи його в метіонін, його дефіцит призводить до накопичення гомоцістеїну в крові. Наслідком чого є пошкодження судин і підвищений ризик тромбозів. А накопичення метилмалоніл-КоА токсично діє на нервові клітини. Також розвивається мієлопатія (пошкодження мієлінової оболонки) через порушення синтезу мієліну, викликане нехваткою вітаміну В12 в організмі. Наслідком процесу є периферична невропатія, порушення координації рухів і спутаність свідомості (особливо в важких випадках).

Фолієва кислота переважно впливає на синтез ДНК, але її дефіцит не викликає неврологічних порушень, характерних для недостатку В12. Однак, через взаємозв’язок цих вітамінів, високі дози фолієвої кислоти при прихованому В12-дефіциті можуть зменшити симптоми анемії, але при цьому посилити неврологічні пошкодження.

Дефіцит фолатів може знижувати метилювання ДНК, що змінює експресію генів, що впливають на формування органів і призводить до дефектів нервової трубки (ДНТ). До найчастіших відносяться аненцефалія, менінгоцеле та спінальна грижа. Ці патології виникають на 21–28 день ембріонального розвитку, коли нервова трубка закривається. Також можливе порушення формування перегородок серця і утворення розщелини губи та неба.

Етіологія розвитку анемій на тлі дефіциту В12 або фолієвої кислоти

Основними загальними причинами розвитку анемій є:

• недостатнє надходження вітамінів з їжею або голодування — нехватка В12 часто пов’язана з вегетаріанством і веганством, оскільки він міститься тільки в продуктах тваринного походження, а фолієвої кислоти — з раціоном бідним свіжими овочами, фруктами і цілозернами продуктами;
• порушення процесів всмоктування — можливе через атрофічний гастрит, целіакію, алкоголізм, хворобу Крона, резекцію шлунка або кишечника, синдром надмірного бактеріального росту (коли бактерії в тощому кишечнику споживають В12) або інфекцію, викликану Helicobacter pylori.

Причини розвитку В12 дефіцитної анемії:

• вроджені порушення — дефіцит внутрішнього фактора Кастла (недостатньої виробництва білка, що з’єднується з В12 для його транспорту через кишкову стінку) або мутації у генах, що відповідають за транспорт вітаміну В12;
• пожилий вік — через вікове зниження секреції соляної кислоти і атрофічні зміни слизової шлунка;
• прийом певних медикаментів — інгібітори протонної помпи (омепразол, пантопразол), антациди, метформін (використовуються при лікуванні цукрового діабету).

Етіологія фолієводефіцитної анемії:

• вагітність — в цей період зростає потреба у фолатах для забезпечення росту і розвитку плоду, особливо для формування нервової трубки;
• годування грудьми — лактація вимагає значних ресурсів, включаючи фолати, для підтримки здоров’я матері і дитини;
• хронічні захворювання — гемолітична анемія або онкологічні захворювання;
• інтенсивний ріст — у підлітків, які знаходяться в періоді активного росту;
• застосування певних лікарських препаратів — цитостатики, антагоністи фолатів, протиепілептичні препарати (фенітон, валпроєва кислота) і сульфаниламіди;
• хронічна ниркова недостатність і гемодіаліз.

Існує ряд інших етіологічних факторів, рідше зустрічаючись у клінічній практиці: хронічні інфекції, стрес і пр.

Симптоми дефіцитних анемій

Загальні симптоми В12- та фолієводефіцитної анемії:

• глоссит Гантера (запалення язика, що характеризується його гладкістю, болями, спалюванням та червоністю) і зниження смачних відчуттів, особливо до солоного і солодкого — розвивається на тлі атрофії сосочків язика;
• порушення чутливості, відчуття ползання мурашок, онеміння кінцівок, легкі болеві відчуття в кінчиках пальців — наслідком пошкодження нервової системи;
• стале виснаження і відчуття нехватки енергії, навіть після повноцінного сну — викликане недостатньою транспортуванням кисню до тканин;
• зниження працездатності і швидке втомлювання навіть після звичайних побутових справ;
• головокружіння, викликане недостатком кисню в мозку, може посилюватися при фізичному навантаженні або різкому вставанні;
• поширене (одиха) або утруднене дихання, особливо під час фізичної активності — природне посилення дихальної функції з метою компенсації недостатку кисню;
• жовтизна шкірних покривів — обумовлена підвищеним вмістом непрямого білірубіну наслідком прискореної гибелі еритрокаріоцитів у кістковій розплодовій тканині і збільшеного руйнування великих еритроцитів (макроцитів) у селезні;
• відчуття нехватки повітря навіть у стані спокою (розвивається рідко);
• блідість шкіри і слізокових оболонок, ламкість капілярів і часті синці — обумовлені зниженням кількості еритроцитів і тромбоцитів у кровотоках;
• тахікардія і поширене серцебиття навіть у стані спокою — формується в якості компенсації для доставки кисню до тканин;
• холодні кінцівки навіть при нормальній температурі оточуючого середовища — через дефіцит кисню в кровотоці і порушення периферичної циркуляції;
• порушення сну, включаючи безсоння або поверховий сон;
• збільшена роздратованість, апатія, зниження настрою, що пов’язані з впливом гіпоксії на нервову систему.

Спеціфічні симптоми В12-дефіцитної анемії:

• онеміння, поколювання в кінцівках, “ползання мурашок” або втрата чутливості в руках і ногах — через порушення провідності нервових імпульсів, викликане демієлінізацією периферичних нервів;
• слабкість м’язів, спастичність, гіперрефлексія, зміни тактильної та температурної чутливості — ознаки розвитку мієлопатії;
• когнітивні та психоемоційні порушення — депресія, роздратованість, погіршення пам’яті, концентрації уваги, вплоть до деменції — через порушення синтезу нейромедіаторів.

Спеціфічні симптоми фолієводефіцитної анемії:

• стоматит — запалення слизової оболонки рота, що супроводжується появи болючих язв (поверхневих або глибоких) і запалених ділянок, які можуть заважати прийому їжі, особливо кислих і гострих продуктів;
• діарея — спочатку часто водяниста, з невеликою кількістю непереварених частинок їжі може бути як гострою, так і хронічною;
• втрата апетиту, що характеризується зниженням інтересу до їжі і відсутністю бажання їсти навіть улюблені страви — іноді супроводжується почуттям тошноти, загальною слабкістю або наповненістю шлунка навіть після невеликих порцій їжі, що пояснюється загальними метаболічними порушеннями і дефіцитом вітаміну.

Ці симптоми можуть виникати в поєднанні один з одним і бути першими ознаками захворювання. Їх своєчасне виявлення допомагає в діагностиці анемії і запобіганні ускладнень.

Діагностика В12- та фолієводефіцитної анемії

Діагностика В12- та фолієводефіцитних анемій базується на сукупності клінічних даних, лабораторних досліджень і в деяких випадках — інструментальних методів.

На консультації лікар оцінює всі симптоми, які спостерігаються у пацієнта, а потім дає напрямок на лабораторні аналізи. До останніх відносяться:

• загальний аналіз крові — вказувати на анемію будуть зниження рівня еритроцитів і гемоглобіну, мегалобластоз, гіперхромія, тромбоцитопенія, підвищення гемоглобіну в еритроцитах і MCV (середній об’єм еритроцита);
• біохімічний аналіз крові — підвищення рівня непрямого білірубіну;
• рівень вітаміну В12 — якщо анемія, асоційована з ним, рівень показника буде знижений;
• рівень вітаміну В9 (фолієвої кислоти) — якщо анемія, асоційована з ним, рівень показника буде знижений;
• рівень гомоцістеїну — може підвищуватися при двох варіантах анемії;
• рівень метилмалонової кислоти — буде підвищений тільки при дефіциті вітаміну B12;
• тест на антитіла до внутрішнього фактора Кастла — проводиться для визначення причини розвитку дефіциту В12, позитивний результат вказує на аутоімунний гастрит, при якому власний імунітет руйнує клітини шлунка.

В рідких випадках проводиться інструментальний діагностичний метод — біопсія кісткового мозку. Вона може показати збільшення кількості мегалобластів у кістковому мозку, що є підтвердженням мегалобластної анемії.

Диференціальна діагностика

Перед постановкою остаточного діагнозу лікар проводить диференціальну діагностику В12- та фолієводефіцитної анемії з рядом інших патологій і станів, які можуть мати подібну клінічну картину.

Железодефіцитна анемія є однією з найпоширеніших форм анемії і має подібні симптоми з дефіцитом вітамінів B9 і В12. Однак є певні відмінності, які можна виявити в лабораторних дослідженнях:

1. Рівень заліза. При железодефіцитній анемії рівень заліза в сироватці крові знижується, на відміну від В12- та фолієводефіцитної анемії.
2. Середній об’єм еритроцитів (MCV) при железодефіцитній анемії часто знижується, тоді як при дефіциті вітамінів B12 або фолієвої кислоти він буде підвищений.
3. Ферритин. При железодефіцитній анемії його рівень буде значно знижений, тоді як при В12- та фолієводефіцитній анемії рівень ферритину зазвичай нормальний або підвищений.

Анемія, викликана хронічними захворюваннями (наприклад, інфекціями, запальними захворюваннями, онкологічними захворюваннями), також має подібні симптоми з анемією, викликаною дефіцитом вітамінів B12 або фолату. Для проведення дифдиагностики використовуються детальний збір анамнезу, оцінка рівня С-реактивного білка (СРБ), прокальцитоніну та інших маркерів запалення (підвищення їх рівня нехарактерне для В12- та фолієводефіцитної анемії).

Гемолітичні анемії також дуже схожі з мегалобластними станами за клінічними проявами. Однак, у лабораторних аналізах крові при її розвитку буде спостерігатися ретикулоцитоз і ознаки руйнування еритроцитів.

Лікування В12- та фолієводефіцитної анемії

Лікування В12- та фолієводефіцитної анемії повинно бути комплексним і спрямованим не тільки на корекцію дефіциту вітамінів. Прежде за все воно спрямоване на усунення причин, які викликали їх дефіцит. Тут лікар призначає як консервативні методи, так і хірургічне лікування.

Терапія дефіциту вітамінів В12 і фолієвої кислоти базується на отриманих лабораторних результатах. Вона включає компенсацію недостачі речовин за допомогою таблетованих або ін’єкційних форм В9 і В12 або їх комбінацій.

Лікування підбирається індивідуально. Враховується ступінь дефіциту, клінічні прояви та можливі супутні захворювання.

Частіше всього при гострій недостачі В12 призначають парентеральне введення цианокобаламіну або гідроксокобаламіну в дозах 1000 мкг 1 раз на день протягом 7-10 днів. Після нормалізації рівня вітаміну, підтримуюча терапія може включати щотижневі ін’єкції або щоденний прийом таблеток в дозуванні 500 мкг залежно від клінічної ситуації.

При легкій і помірній формі фолієводефіцитної анемії зазвичай призначають 1-2 мг фолієвої кислоти на день в таблетованій формі. При важкому перебігу дозування часто збільшується до 5 мг на день, після чого його знижують по мірі поліпшення стану.

Ускладнення В12- та фолієводефіцитної анемії

Один з найбільш небезпечних ускладнень В12-дефіцитної анемії — це пошкодження нервової системи, яке може проявлятися в різних формах:

1. Мієлопатія (пошкодження задніх столбів спинного мозку) — розвивається в результаті дефіциту вітаміну B12 на тлі порушення синтезу мієліну — речовини, необхідної для нормальної провідності нервових імпульсів. Це може призвести до прогресуючих рухових розладів, слабкості в кінцівках, порушень ходьби і координації, шаткості, невпевненості при ходьбі (особливо в темряві) і навіть паралічу.
2. Полінейропатія. Порушення в периферичній нервовій системі проявляються як онеміння і поколювання в кінцівках, частіше в ногах. Це супроводжується порушенням чутливості, слабкістю і в деяких випадках болями в ногах.
3. Деменція і когнітивні порушення. Дефіцит B12 може вплинути на когнітивні функції, що призводить до проблем з пам’яттю, концентрацією і навіть розвитку деменції на пізніх етапах захворювання.

При розвитку анемії, викликаної дефіцитом фолієвої кислоти, неврологічні ускладнення не розвиваються.

Загальні ускладнення для дефіцитних анемій:

1. Тромбоцитопенія і лейкопенія. Зниження рівня тромбоцитів і лейкоцитів підвищує ризик кровотеч та інфекційних захворювань.
2. Кардіоваскулярні ускладнення. Підвищення рівня гомоцістеїну в крові, викликане недостачею вітамінів, збільшує ризик серцево-судинних захворювань, таких як інфаркт міокарда і інсульт. Гомоцістеїн вважається одним із факторів ризику розвитку атеросклерозу.
3. Атрофічний гастрит і гастропарез. Дефіцит вітамінів порушує нормальну роботу шлунка, що призводить до замедлення травлення і поганого всмоктування поживних речовин.

Тому своєчасна діагностика і лікування анемій життєво важливі для запобігання розвитку важких ускладнень і покращення якості життя пацієнтів.

Профілактика

Профілактика анемії, викликаної дефіцитом вітамінів В12 і фолієвої кислоти, включає зміни в харчуванні, своєчасне виявлення недостачі і скрінінг у групах ризику.

Вітамін В12 міститься виключно в продуктах тваринного походження, тому рекомендується включати в раціон:

• м’ясо — особливо печінку і нирки, які є джерелами високої концентрації вітаміну В12;
• рибу і морепродукти — тунець, лосось, треска, молюски;
• молочні продукти — молоко, сируни, йогурти, творог;
• яйця — особливо жовтки.

Для запобігання дефіциту фолієвої кислоти раціон повинен поповнюватися зеленими овочами, бобовими, цілозерновими продуктами, цитрусовими, горіхами і насінням.

Старшим людям, вагітним, пацієнтам з хронічними захворюваннями ЖКТ, вегетаріанцям і веганам слід періодично здавати аналізи на визначення вітаміну В12 і фолієвої кислоти. Вибір частоти проведення скрінінгових досліджень визначається індивідуально лікувальним лікарем.

Особливості В12- та фолієводефіцитної анемії у дітей

Дефіцит вітамінів В12 і В9 у дітей є важливою проблемою, оскільки його наявність може мати значний вплив на ріст, розвиток та загальний стан здоров’я дитини. Ці анемії мають специфічні клінічні прояви у дітей, які можуть відрізнятися від дорослих форм захворювання, і вимагають особливого підходу до діагностики та лікування.

Крім зазначених причин розвитку станів, у дітей вони можуть розвиватися також через споживання молочних сумішей, які не містять добавки вітамінів, і у недоношених дітей (касається тільки В12, оскільки його запаси у плоді формується в останні місяці вагітності).

Клінічні прояви у дітей такі ж, як і у дорослих. Переважають: блідість шкірних покривів, слабкість, виснаження, головокружіння, головні болі, глоссит, одиха і тахікардія. 

В разі дефіциту вітаміну В12 також спостерігаються: замедлення моторних реакцій, зниження рефлексів, порушення координації, неможливість контролювати рухи, що може проявлятися у вигляді порушень ходьби, а також проблеми з пам’яттю та увагою. А недостача В9 характеризується стоматитом, діареєю, втратою апетиту, затримкою росту та розвитку.

При своєчасному виявленні дефіциту одного або обох вітамінів прогноз на лікування у дітей благополучний. Довготривала некоректна недостача може призвести до невідновлюваних наслідків з боку нервової системи (мієлопатія, втрата чутливості, порушення моторних функцій) при В12 анемії і затримці психомоторного розвитку у малих дітей та дітей раннього віку при В9 анемії.

Особливості дефіцитних анемій у вагітних

В період вагітності потреба у вітаміні В9 і В12 збільшується через розвиток і ріст плоду. Елементи необхідні для нормального функціонування кровотворіння і нервової системи.

Клініка дефіцитних анемій у вагітних така ж, як і у решти. Ускладнення анемії під час вагітності:

• порушення розвитку нервової трубки у плоду — дефіцит фолієвої кислоти особливо небезпечний в перший триместр вагітності, оскільки призводить до появи таких дефектів, як спіна біфіда, аненцефалія та інші аномалії розвитку нервової трубки;
• затримка росту і розвитку плоду — недостача обох вітамінів може призвести до затримки росту, низькому вазі при народженні, а також підвищенню ризику передчасних народжень;
• зменшення стану матері — анемія погіршує переносимість кисню в організмі, що, у свою чергу, збільшує навантаження на серце і може призвести до серцево-судинних ускладнень;
• неврологічні відхилення у дитини — наприклад, проблеми з координацією, затримка психомоторного розвитку;

Найближчі дослідження показують, що анемія, викликана дефіцитом В9 і/або В12, підвищує ймовірність розвитку прееклампсії і еклампсії у матері.

Для профілактики станів необхідно приймати профілактичну дозу вітамінів в період планування вагітності. Фолієву кислоту також рекомендують приймати протягом усього першого триместру.

До кого звертатися при підозрі на анемію?

Лікування В12- та фолієводефіцитної анемії зазвичай здійснюється кількома спеціалістами, залежно від ситуації та причин захворювання.

Основним спеціалістом, який первинно діагностує і лікує анемію, є терапевт. Він може призначити необхідні аналізи, провести діагностику і призначити лікування на початкових стадіях захворювання, якщо дефіцит вітамінів пов’язаний з харчуванням або загальними захворюваннями.

Якщо анемія не піддається стандартному лікуванню, вимагає більш детального обстеження або якщо є підозри на ускладнення, такі як мієлодиспластичні синдроми або інші захворювання крові — необхідна консультація гематолога. Він розбереться в захворюванні більш детально.

При розвитку анемії на тлі порушення всмоктування в ЖКТ (наприклад, хвороба Крона, целиакія, атрофічний гастрит) важливо звернутися до гастроентеролога. А наявність порушень у роботі ендокринної системи (наприклад, гіпотиреоз, діабет), що призвело до розвитку анемії, також може вимагати консультації ендокринолога. Обидва спеціалісти повинні допомогти у лікуванні основного захворювання.

Неонатолог/педіатр є основним лікарем для лікування анемій у дітей, а гінеколог — у вагітних жінок.

Розповсюджені питання про В12- та фолієводефіцитну анемію

Чи може розвинутися дефіцит вітаміну B12 при повноцінному харчуванні?

Так, незважаючи на те, що вітамін B12 міститься в продуктах тваринного походження (м’ясо, риба, молочні продукти), його дефіцит може виникнути, якщо є порушення всмоктування в кишечнику (наприклад, через захворювання ЖКТ, такі як хвороба Крона або атрофічний гастрит). Також ризик дефіциту виникає у вегетаріанців, у разі рідкого споживання продуктів тваринного походження.

Чому недостача фолієвої кислоти часто зустрічається у вагітних, навіть якщо вони правильно харчуються?

У період вагітності потреба в фолієвій кислоті значно збільшується через процеси клітинного поділу і росту плоду. Навіть при правильному харчуванні організм може не встигати задовольняти збільшені потреби, особливо якщо дефіцит фолату був до вагітності або якщо жінка відчуває додатковий стрес, має хронічні захворювання або приймає ліки, які зменшують всмоктування фолату.

Чи можна здати аналіз на В12 і фолієву кислоту в будь-який час доби?

Для найточніших результатів рекомендується здавати аналізи на вітамін B12 і фолієву кислоту натощак, оскільки рівень цих вітамінів може коливатися після прийому їжі. Краще здавати аналізи зранку, після нічного голодування, щоб уникнути спотворення результатів.

Чому дефіцит вітамінів B12 і фолієвої кислоти часто плутають з железодефіцитною анемією?

Багато симптомів дефіциту вітаміну B12 і фолієвої кислоти схожі на симптоми железодефіцитної анемії: слабкість, виснаження, головокружіння, блідість. Однак при железодефіцитній анемії буде спостерігатися нормальне або знижене середнє вміст гемоглобіну в еритроцитах, а при В12- і фолієводефіцитній анемії буде спостерігатися мегалобластоз (збільшення розмірів еритроцитів) і гіперхромія.

Які фактори можуть привести до повернення анемії після успішного лікування?

Після успішного лікування В12- і фолієводефіцитної анемії, повернення дефіциту може бути пов’язане з кількома факторами: порушення режиму харчування (наприклад, знову переход на вегетаріанську дієту), продовжується проблеми з всмоктуванням вітамінів (захворювання ЖКТ, гастрити, резекція шлунка), а також недостатнє дотримання режиму прийому ліків. Важливо продовжувати регулярне спостереження і контроль, особливо при хронічних захворюваннях.

Джерела

1. Vitamin B12 Deficiency: Recognition and Management, https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2017/0915/p384.html
2. Vitamin B12 or folate deficiency anaemia, https://www.nhs.uk/conditions/vitamin-b12-or-folate-deficiency-anaemia/treatment/
3. Cobalamin (vitamin B12) and Folate Deficiency, https://www2.gov.bc.ca/gov/content/health/practitioner-professional-resources/bc-guidelines/vitamin-b12